腸外營(yíng)養液分類(lèi)與基本概念

分類(lèi)：
（1）腸外營(yíng)養液可分為全合一以及二合一腸外營(yíng)養液。
（2）腸外營(yíng)養液組成成分見(jiàn)表1，不推薦其他藥品加入腸外營(yíng)養液中。
（3）工業(yè)化生產(chǎn)的多腔袋（multi-chamber bag，MCB）主要包含三腔袋和雙腔袋。三腔袋屬于全合一腸外營(yíng)養液，雙腔袋屬于二合一腸外營(yíng)養液。
（4）需腸外營(yíng)養支持，并且肝功能、腎功能、脂肪代謝均正常的成人患者，推薦優(yōu)先采用多腔袋。
概念:
全合一營(yíng)養液又稱(chēng)“全營(yíng)養混合液（total nutrient admixture，TNA）”，是指醫師開(kāi)具的腸外營(yíng)養處方經(jīng)藥師審核后，在配液中心將處方中的碳水化合物、氨基酸、脂肪乳、電解質(zhì)、微量元素、維生素等成分，由經(jīng)過(guò)培訓的藥學(xué)專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員按規定的操作規程混合于一個(gè)輸液袋中。全合一營(yíng)養液也包括工業(yè)化生產(chǎn)的三腔袋［13］。
二合一腸外營(yíng)養液指在規定條件下，將除脂肪乳以外的腸外營(yíng)養組分轉移至一個(gè)輸液袋內而配成的混合靜脈注射溶液，包括工業(yè)化生產(chǎn)的雙腔袋［13］。
三腔袋是指分別裝入脂肪乳、氨基酸和葡萄糖，隔成3個(gè)相對獨立腔室的軟袋，使用時(shí)可以通過(guò)擠壓使3種液體快速混合成腸外營(yíng)養混合液［13］。雙腔袋指分別含有多種氨基酸電解質(zhì)溶液和葡萄糖電解質(zhì)溶液，隔成兩個(gè)相對獨立腔室的軟袋，使用時(shí)可以通過(guò)擠壓充分混合，為機體提供蛋白質(zhì)及碳水化合物的腸外營(yíng)養液［13］。
應避免多瓶串輸及單瓶輸注［14］。對于ICU患者，TNA與多瓶串輸相比，可減少50%～60%感染率以及1%～13%導管相關(guān)性感染導致的病死率［15］。MCB用于成人［16-22］和兒童［23-24］患者安全有效。個(gè)體化腸外營(yíng)養能更好地滿(mǎn)足外科、ICU和極低體質(zhì)量新生兒患者的需求［25-26］，但成本相對也更高［22］。國外研究顯示三腔袋比多瓶串輸以及醫院配制TNA的成本更低，且滅菌生產(chǎn)安全性更有保障［16,21］。因而推薦對于肝功能、腎功能、脂肪代謝均正常的患者，優(yōu)先采用MCB。
2.腸外營(yíng)養液的配制
2.1
配制環(huán)境
2.1.1
配制環(huán)境及潔凈度要求
（1）腸外營(yíng)養液應集中調配與供應。
（2）各功能室潔凈度應滿(mǎn)足配液需求并定期驗證。
（3）腸外營(yíng)養液的配制操作應在B級（ISO 5）環(huán)境中完成。
（4）推薦采用塵埃粒子計數器測定懸浮粒子。
《靜脈用藥集中調配質(zhì)量管理規范》［27］要求，醫療機構應設置靜脈用藥調配中心對腸外營(yíng)養液進(jìn)行集中調配與供應，其總體設施和布局應滿(mǎn)足配液潔凈度需求，保持靜脈用藥調配室溫度18～26 ℃，相對濕度35%～75%，保持一定量新風(fēng)。
人工配制腸外營(yíng)養液在美國藥典（USP）中被定義為中等風(fēng)險的操作，該操作應在C級（ISO 7）環(huán)境背景下的B級（ISO 5）層流潔凈工作臺中進(jìn)行。
參考《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（2010年修訂）》［Good Manufacture Practice of Medical Products,GMP(2010版）］潔凈度級別要求,各功能室的潔凈級別要求為：一次更衣室、洗衣潔具間為D級（ISO 8）；二次更衣室、配制間為C級（ISO 7）；層流潔凈工作臺為B級（ISO 5），見(jiàn)表2。其他功能室應作為控制區域加強管理。
2.1.2
微生物限度
（1）推薦采用測定沉降菌監測微生物限度。
（2）在測定沉降菌基礎上，有條件的可定期測定浮游菌。
（3）各功能室微生物限度應滿(mǎn)足配液需求。
要求采用沉降法評定潔凈室的潔凈度(表3)。2.2
人員要求
（1）配制腸外營(yíng)養液的操作人員必須掌握無(wú)菌操作技術(shù)，定期參加培訓與考核。
（2）推薦根據實(shí)際條件利用培養基灌裝測試對人員的無(wú)菌操作進(jìn)行驗證。
（3）參與配制腸外營(yíng)養液的人員，健康狀況應滿(mǎn)足配制需求。
配液人員在上崗前應接受專(zhuān)業(yè)技術(shù)、崗位操作、衛生知識的學(xué)習培訓［28］，通過(guò)考核后方可上崗。定期組織科室內專(zhuān)業(yè)知識繼續教育培訓，每年至少對工作人員進(jìn)行1次考核，內容包括相關(guān)法律法規、標準操作規程與管理制度、無(wú)菌操作技術(shù)、凈化設備使用、相關(guān)專(zhuān)業(yè)理論知識等。USP第797章規定進(jìn)行腸外營(yíng)養液配制操作人員需通過(guò)培養基灌裝測試驗證其無(wú)菌操作，保證腸外營(yíng)養液的配制安全［29］。配液人員每年至少進(jìn)行1次健康檢查。
2.3
配制方法
進(jìn)行腸外營(yíng)養液配制之前，腸外營(yíng)養處方必須經(jīng)藥師審核， 推薦制定適合醫療機構的配制操作規范。
2.3.1
人工配制
（1）腸外營(yíng)養液的配制順序：
①將磷酸鹽加入氨基酸或高濃度葡萄糖中。
②將其他電解質(zhì)、微量元素加入葡萄糖液（或氨基酸）中，不能與磷酸鹽加入到同一稀釋液中。電解質(zhì)注射液也可加入0.9%氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉注射液中。
③用脂溶性維生素溶解水溶性維生素后加入脂肪乳劑中。如處方不含脂肪乳，可用5%葡萄糖溶解并稀釋水溶性維生素。復合維生素制劑（同時(shí)包含脂溶性和水溶性維生素），可用5%葡萄糖或脂肪乳溶解并稀釋?zhuān)ú煌苿┑呐渲撇僮餍鑵⒄照f(shuō)明書(shū)）。
④將氨基酸先加入一次性腸外營(yíng)養輸液袋（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“三升袋”）內，后將葡萄糖、0.9%氯化鈉、葡萄糖氯化鈉等液體加入三升袋內混合。
⑤將含鈣鹽的溶液加入三升袋內混合。
⑥目視檢查三升袋內有無(wú)渾濁、異物、變色以及沉淀生成。
⑦完成上述操作后，將脂肪乳劑加入三升袋中。
⑧應一次性不間斷地完成配制操作，并不斷輕搖三升袋，使其混合均勻。配制完畢后，盡可能排凈袋中空氣，懸掛以觀(guān)察是否出現開(kāi)裂、滲漏、沉淀、異物、變色等異常情況。
⑨推薦配制完成的營(yíng)養液配方用標簽表明，包括總容量、成分、建議輸注時(shí)間和有效期等。
（2）配制過(guò)程中不得將電解質(zhì)、微量元素直接加入脂肪乳劑內。磷制劑和鈣制劑未經(jīng)充分稀釋不能直接混合。
（3） 丙氨酰谷氨酰胺注射液不得作為腸外營(yíng)養液中唯一的氨基酸來(lái)源，應與復方氨基酸注射液合用。魚(yú)油脂肪乳注射液不得作為腸外營(yíng)養液中唯一的脂肪乳來(lái)源，應與脂肪乳注射液合用。如處方?jīng)]有脂肪乳，為保證穩定性，不應加入脂溶性維生素。
（4）不推薦在腸外營(yíng)養液中加入其組成成分之外的其他藥品。
對于TNA而言，藥師的職責包括正確地審核、調配、標識、配制、質(zhì)量控制、貯藏、分發(fā)及監護［30］。TNA成分復雜，被認為是中等風(fēng)險的無(wú)菌操作，通常采用重力法或自動(dòng)化配制設備（ACD）進(jìn)行配制。TNA的配制必須嚴格遵循無(wú)菌操作，以保證其理化穩定性及微生物檢查符合標準。各醫療機構應制定適合自身條件的TNA配制規范。
為減少無(wú)機磷酸鹽（如復合磷酸氫鉀注射液）與鈣鹽（如葡萄糖酸鈣和氯化鈣）形成沉淀的可能，應在配制之初加入磷酸鹽，最后在加入脂肪乳劑前加入鈣鹽［31］。磷制劑和鈣制劑未經(jīng)充分稀釋不能直接混合。有條件的盡量選擇有機磷酸鹽制劑。
 脂肪乳具有遮蔽作用，因此應在加入脂肪乳之前對三升袋進(jìn)行可見(jiàn)異物目視檢查。陽(yáng)離子容易影響脂肪乳的穩定性，應避免將電解質(zhì)、微量元素直接加入脂肪乳劑中。將各組分液體加入至三升袋時(shí)，優(yōu)先加入氨基酸。因為葡萄糖等酸性藥品會(huì )降低pH值和脂肪乳滴的Zeta電位，從而破壞脂肪乳穩定性。氨基酸作為兩性分子，具有緩沖作用，應先加入［32］。
TNA成分復雜，不推薦加入腸外營(yíng)養液成分（見(jiàn)分類(lèi)與基本概念部分）之外的任何藥品，以免生成沉淀或破壞穩定性。
2.3.2
自動(dòng)配液設備配制
（1）以重力法為基礎，設定適合的ACD限量范圍［33］。
（2）在裝配和更換藥品時(shí)推薦使用條碼技術(shù)驗證藥品，且需獨立的雙人核對［33］。
（3）導管應標記并可追溯［33］。
（4）如果所需組分劑量小于A(yíng)CD的精度、組分與ACD存在不相容（如胰島素與導管）、組分與組分之間存在相互作用且無(wú)法間隔，以及ACD沒(méi)有足夠的接口，則這些組分不可通過(guò)ACD配制［33］。
（5）嚴格遵守ACD廠(chǎng)家的操作說(shuō)明書(shū)［33］。
（6）醫院信息系統應直接與ACD相連，不得人工轉錄醫囑；如無(wú)法直接相連，須使用固定格式的醫囑模板［34-35］。
ACD通�？砂凑赵O定的順序，將各組分藥液從不同的包裝中定量抽取到一個(gè)輸液袋，精確地完成腸外營(yíng)養的自動(dòng)化配制。根據美國腸外腸內營(yíng)養協(xié)會(huì )（A.S.P.E.N.）2014年對會(huì )員的一項問(wèn)卷調查，71%的參與者所在醫院使用ACD［36］。
我國因缺乏大容量包裝的腸外營(yíng)養藥品，以及配套導管收費比較高問(wèn)題，導致ACD的應用受到限制。 雖然在20世紀90年代北京協(xié)和醫院、北京醫院等單位使用過(guò)當年進(jìn)口的自動(dòng)配制，但目前國內很少單位在實(shí)施新標準的ACD。
2.3.3
多腔袋的配制
（1）須嚴格遵照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行包裝拆除、溶液混合、儲存、輸注等操作�；旌匣蛱砑铀幤窌r(shí)，需將袋子輕輕翻轉3次，使溶液充分混合。
（2）如需添加其他藥品，需確保其相容性和穩定性，不推薦在MCB中加入腸外營(yíng)養液組成成分之外的其他藥品。
（3）添加藥品時(shí)，遵從無(wú)菌操作技術(shù)。有些MCB需將袋內液體混合均勻后再加入其他藥品；而有些則需先將葡萄糖和氨基酸混合后添加其他藥品，最后再與脂肪乳混合。
（4）添加少量藥品可在病區完成，如添加大容量藥品或同時(shí)添加多種藥品時(shí)，應參照人工配制順序，推薦在配液中心層流潔凈工作臺操作�？稍诖忸A混后通過(guò)一次性輸液連接管加入MCB。若添加藥品過(guò)多，MCB難以滿(mǎn)足患者需求時(shí)，需考慮配制TNA（三升袋）。
（5）添加藥品時(shí)將針頭自加藥口正中緩慢插入，盡可能減少對MCB加藥口處的穿刺操作，以免漏液，配制好的MCB應在室溫下24 h內完成輸注。
（6）加藥量需按各廠(chǎng)家說(shuō)明書(shū)推薦加藥劑量和濃度來(lái)操作。
工業(yè)化生產(chǎn)多腔袋是患者更加經(jīng)濟與安全的選擇［21］，市售標準配方的工業(yè)化預混式產(chǎn)品適用于病情平穩的患者［37］，但MCB微量營(yíng)養素不夠全面、宏量營(yíng)養素配比單一，使用時(shí)需要額外添加不同的營(yíng)養組分以滿(mǎn)足臨床治療需求。
TNA配制前需經(jīng)藥師審核；MCB的包裝分為內袋和外袋，之間放置氧吸收劑，如發(fā)現外袋破損不得使用；內袋由可剝離封條分隔成獨立的腔室，進(jìn)行配制前應按說(shuō)明書(shū)操作，通過(guò)擠壓使封條打開(kāi)，將袋子翻轉3次使袋內液體充分混合。該操作必須在平整、潔凈的平面上進(jìn)行。
添加其他藥品時(shí)不得超出腸外營(yíng)養液組成成分（見(jiàn)分類(lèi)與基本概念）范圍。如果MCB的加藥口在葡萄糖腔室內，可將藥品加入葡萄糖腔室，也可在葡萄糖和氨基酸混合好后加入，最后同脂肪乳混合；對于不具備上述條件的MCB可以先將各容器內液體混合完全后再加入各類(lèi)添加劑。每次加藥后即刻翻轉袋子3次避免組分局部高濃度持續時(shí)間過(guò)長(cháng)。若添加藥品過(guò)多容量過(guò)大，MCB難以滿(mǎn)足患者需求時(shí)，需考慮配制TNA。
3.TNA的穩定性與相容性
3.1
TNA中脂肪乳的穩定性
（1）TNA中一價(jià)陽(yáng)離子（Na+、K+）濃度應小于150 mmol/L；二價(jià)陽(yáng)離子（Ca2+、Mg2+）濃度應小于10 mmol/L；未經(jīng)稀釋的濃電解質(zhì)溶液不應與脂肪乳直接接觸。
（2）推薦采用粒徑大于5 μm的百分比（percent of fat＞5 μm，PFAT5）作為T(mén)NA中脂肪乳穩定性指標；PFAT5應小于0.05%。
脂肪乳劑屬熱力學(xué)不穩定的非均相分散體系。中國藥典2015版（以下簡(jiǎn)稱(chēng)藥典）規定靜脈用乳劑90%的乳滴粒徑應在1 μm以下，不得有大于5 μm的乳滴； USP第729章［38］規定：脂肪乳的平均粒徑（mean droplet size，MDS）應小于0.5 μm，PFAT5應小于0.05%。PFAT5如大于0.4%則會(huì )導致脂肪乳分離或破乳，在TNA液面附近形成黃棕色油滴［31］，輸注可危及患者生命。
影響TNA中脂肪乳穩定性的主要因素是陽(yáng)離子，因此藥師在審核處方時(shí)要格外注意陽(yáng)離子濃度，有關(guān)陽(yáng)離子濃度的研究受廠(chǎng)家不同、檢測方法不同的限制，長(cháng)久以來(lái)沒(méi)有統一的結論。通常認為：一價(jià)陽(yáng)離子應小于150 mmol/L，二價(jià)陽(yáng)離子應小于10 mmol/L［39-40］。
對于脂肪乳的穩定性，未來(lái)尚需更多研究。目前認為相對于目視檢查、MDS、Zeta電位等指標，PFAT5可有效用于脂肪乳穩定性測定。當TNA中一價(jià)陽(yáng)離子為305 mmol/L，并且二價(jià)陽(yáng)離子為15.8 mmol/L時(shí)，4 ℃放置第5天出現分層，而其MDS均小于0.5 μm［41］；另有研究當PFAT5普遍高于0.05%時(shí)MDS仍小于0.5 μm［42］，可見(jiàn)MDS與脂肪乳穩定性缺乏相關(guān)性證據［43］。通常脂肪乳的Zeta電位介于－50～－30 mV［44］。有研究表明TNA分層后其Zeta電位竟與未配制的脂肪乳注射液相近，因而測定Zeta電位也無(wú)法有效評估TNA穩定性［43］。也有研究使用臨界聚集數（CAN）預測陽(yáng)離子對脂肪乳穩定性的影響［45］，其優(yōu)點(diǎn)是綜合一價(jià)、二價(jià)、三價(jià)陽(yáng)離子對脂肪乳的影響，缺點(diǎn)是無(wú)法預測除陽(yáng)離子之外的影響因素［46-47］。早期研究認為CAN＞130 mmol/L即會(huì )導致TNA失穩定［47］，而近期研究表明CAN高達2 947 mmol/L的TNA仍然是穩定的［48］，所以至今TNA的CAN值尚未統一。
穩定的脂肪乳注射液pH值介于6～9，葡萄糖注射液（pH 3.2～6.5）會(huì )影響穩定［49］。pH低于5.0時(shí)，脂肪乳不穩定［50］。氨基酸注射液可緩沖TNA的pH［51］。TNA中加入多種微量元素一般不會(huì )導致脂肪乳穩定性發(fā)生變化［52］。有研究顯示TNA在4 ℃保存14 d后，再于22～25 ℃保存4 d，其脂肪乳穩定［53］；使用乙烯-醋酸乙烯酯共聚物（ethylene-vinyl acetate,EVA)材質(zhì)的輸液袋4 ℃儲存1個(gè)月仍穩定［52］。也有類(lèi)似研究表明，TNA冷藏儲存28 d后，再于室溫儲存2 d，其脂肪乳亦穩定［54］。
3.2
TNA中氨基酸的穩定性
（1）通常認為氨基酸在TNA中自身穩定，且有助于維持TNA的穩定。
（2）精氨酸與蛋氨酸的穩定性受溫度與光照影響比較明顯。
氨基酸是TNA中不可缺少的一部分，有研究表明氨基酸濃度為2.5%～8.5%［42］ 、1.94%～4.1%［55］時(shí)可維持TNA中的脂肪乳的穩定。不同類(lèi)型的氨基酸注射液對TNA穩定性的影響沒(méi)有顯著(zhù)差別［56］。各類(lèi)氨基酸自身在TNA中比較穩定，17種氨基酸配制后的濃度和在4 ℃或室溫保存24 h后的濃度沒(méi)有差異［57］，TNA中的各種氨基酸在冷藏以及避光的條件下儲存30 d濃度不發(fā)生變化，只有精氨酸與蛋氨酸在室溫以及光照的條件下濃度有所降低［58］，TNA中氨基酸總體趨于穩定。
3.3
TNA中維生素的穩定性
（1）TNA中添加了維生素后，應在24 h內輸注完畢。
（2）如24 h內不能完成輸注，則維生素應在輸注前再行添加。
（3）含維生素的TNA應避免陽(yáng)光直射。
（4）需按藥品說(shuō)明書(shū)要求儲存及添加維生素制劑。 
TNA中的維生素B1在熒光燈或間接陽(yáng)光照射的情況下，室溫放置8 h內穩定；如陽(yáng)光直射則丟失約26%［59］，其在酸性環(huán)境中穩定，氨基酸注射液中的重亞硫酸鹽可破壞維生素B1的穩定性［60］。當重亞硫酸鹽存在時(shí)，25 ℃放置12 h維生素B1丟失約25%，24 h丟失約50%［61］。
TNA中的維生素B6在熒光燈或間接陽(yáng)光照射的情況下，室溫放置8 h內穩定；如陽(yáng)光直射則丟失約86%［59］。24 h內聚氯乙烯（polyvinyl chloride，PVC）材質(zhì)對維生素B6吸收不明顯［62］。葉酸與煙酰胺在熒光燈間接照射以及陽(yáng)光直射時(shí)，室溫放置8 h內穩定［59］。重亞硫酸鹽對葉酸、維生素B2和維生素C沒(méi)有影響［63］，但pH＜5會(huì )導致葉酸丟失［64］。陽(yáng)光直射24 h后TNA中的維生素C丟失43%～51%［65］。維生素B1、B2、B6和煙酰胺在TNA中48 h穩定，且未受到電解質(zhì)與微量元素的影響［66］。維生素B1、B2和B6，在 4 ℃和25 ℃儲存72 h內穩定，且避光無(wú)關(guān)；維生素C在 4 ℃儲存72 h穩定，但在25 ℃無(wú)論是否避光均丟失12%～14%［67］。此外，維生素C氧化后降解產(chǎn)物為草酸，而草酸會(huì )與鈣形成草酸鈣沉淀［68］。
維生素A易受重亞硫酸鹽影響，當后者濃度為3 mEq/L時(shí)，維生素A丟失約50%［63］。陽(yáng)光直射3 h維生素A丟失約50%，與是否存在脂肪乳差異不明顯；但維生素E仍穩定［69］。TNA中的維生素E常溫下24 h穩定［70］。有報道因PVC材質(zhì)的輸液袋對維生素A吸附，從而進(jìn)一步導致患者罹患夜盲癥的病例［71］。
綜上，推薦加入維生素的腸外營(yíng)養液應于24 h內輸注，如配制當日不輸注，則在輸注前添加。
3.4
TNA中微量元素的穩定性
（1）TNA中添加微量元素后，應在24 h內輸注。
（2）如配制24 h內不輸注，則微量元素應在輸注前再行添加。
（3）需按藥品說(shuō)明書(shū)要求儲存及添加微量元素。 
研究表明TNA中的硒在常溫下24 h穩定［72］，冷藏下10周穩定［70］。TNA在4 ℃儲存6個(gè)月，其銅、鋅濃度未發(fā)生變化［73］。也有研究顯示TNA在20 ℃儲存36 h后，鋅丟失約13%、銅丟失約9%、錳丟失約7%，而硒則沒(méi)有丟失［74］。鑒于目前的研究，可以表明硒在TNA中穩定。
3.5
磷酸鈣沉淀
（1）推薦優(yōu)先使用甘油磷酸鈉和葡萄糖酸鈣作為磷與鈣的來(lái)源。
（2）如使用無(wú)機磷酸鹽（如復合磷酸氫鉀注射液），推薦使用鈣磷相容曲線(xiàn)判斷是否可能生成沉淀。
（3）計算鈣鹽和無(wú)機磷酸鹽的濃度應按照兩者混合時(shí)濃度計算而不能按照最終濃度計算。
（4）如需使用無(wú)機磷酸鹽，但無(wú)法保證鈣磷相容性時(shí)（沒(méi)有相關(guān)的鈣磷相容性曲線(xiàn)或其他證據），建議單獨輸注磷酸鹽。
 1994年美國食品藥品監督管理局（FDA）就TNA的磷酸鈣沉淀致死事件發(fā)布警告［10］。研究發(fā)現，當TNA中出現大于5～7 μm的沉淀時(shí)，由肺毛細血管栓塞引起呼吸衰竭［75］會(huì )危及患者生命［31］。輸注了含磷酸鈣沉淀TNA的豬4 h內死亡，該實(shí)驗鈣最終濃度為5 mmol/L，無(wú)機磷酸鹽為15 mmol/L；而兩者混合時(shí)的濃度則分別為7.65和23 mmol/L［8］。因此,計算鈣鹽和無(wú)機磷酸鹽的濃度應按照兩者混合時(shí)的濃度進(jìn)行。
磷酸鈣沉淀與兩者濃度、溶液pH、氨基酸中的磷酸鹽含量、氨基酸濃度、鈣和磷添加劑的形式、混合順序、溫度、配液者的操作等多種因素相關(guān)，應嚴格遵循TNA配制順序。此外氯化鈣比葡萄糖酸鈣更容易形成磷酸鈣沉淀，因此推薦優(yōu)先使用葡萄糖酸鈣［9］。國內市售的磷酸鹽制劑有兩種：復合磷酸氫鉀注射液和甘油磷酸鈉注射液，前者為無(wú)機磷酸鹽，后者為有機磷酸鹽。由于有機磷酸鹽不會(huì )解離出磷酸根，因此不會(huì )產(chǎn)生磷酸鈣沉淀［76］。TNA中甘油磷酸鈉以及鈣濃度分別為11.34和4.91 mmol/L［77］、11和23.25 mmol/L［78］、50和25 mmol/L［79］，不同環(huán)境放置數日均未出現顯微鏡下沉淀。因此推薦選擇甘油磷酸鈉作為磷酸鹽來(lái)源，如需使用無(wú)機磷酸鹽，又無(wú)法保證鈣磷相容性（沒(méi)有相關(guān)的鈣磷相容性曲線(xiàn)或其他證據）時(shí)，建議單獨輸注磷酸鹽。
 
推薦使用鈣磷相容性曲線(xiàn)對兩者的濃度進(jìn)行審核，氨基酸能與鈣、磷形成可溶性復合物，減少游離的鈣、磷離子，一定濃度的氨基酸具有減少磷酸鈣沉淀的作用，該曲線(xiàn)與氨基酸注射液的品種和濃度有很大關(guān)系［80-81］。但也有研究指出鈣磷乘積高達574 mmol2/L2的TNA在21 ℃放置24 h，未檢測到大于1 μm的微粒［48］。此外，由于兒科TNA中鈣鹽和無(wú)機磷酸鹽的濃度高于成人處方，加之兒科患者毛細血管直徑更細，藥師對此類(lèi)處方更應關(guān)注。
3.6
其他沉淀
（1）不推薦在TNA中額外補充維生素C注射液，以免生成草酸鈣沉淀。
（2）使用碳酸氫鹽時(shí)需警惕碳酸鈣沉淀的生成。
 
維生素C的化學(xué)性質(zhì)不穩定，易降解為草酸，并與鈣離子形成草酸鈣沉淀，配制時(shí)維生素C不可與鈣鹽直接接觸。不推薦將額外（多種維生素制劑之外）的維生素C注射液加入TNA中，如需要應使用其他途徑補充［31］。此外當使用碳酸氫鹽制劑時(shí)不可與鈣鹽直接接觸，且應警惕碳酸鈣沉淀生成［31］。
 
4.TNA應用注意事項
4.1
避光輸注的要求
（1）不推薦在TNA輸注過(guò)程中使用避光輸液袋和裝置。
（2）應避免陽(yáng)光對腸外營(yíng)養液的直接照射。
研究顯示通過(guò)玻璃射入室內的陽(yáng)光不會(huì )影響TNA中脂肪乳劑的穩定性［82］。一項RCT研究顯示極低體質(zhì)量新生兒是否避光輸注TNA，在肺支氣管發(fā)育不良或死亡率上沒(méi)有顯著(zhù)差異［83］。也有其他研究得出相似的結論，新生兒是否避光輸注TNA，其臨床表現沒(méi)有顯著(zhù)差異［84］。雖然體外的維生素研究提示有光照影響［59,65,67,69］（詳見(jiàn)維生素穩定性部分），但臨床研究未見(jiàn)顯著(zhù)差別�？紤]到臨床采取避光措施不易操作，同時(shí)藥典指出：避光系指避免陽(yáng)光直射［85］，且TNA輸注時(shí)間通常在24 h內。因此，不推薦TNA在臨床輸注過(guò)程中使用避光輸液袋，建議避免陽(yáng)光直射。
4.2
普通胰島素
（1）不推薦血糖正�；颊咭蜉斪NA而常規補充胰島素。
（2）不推薦在TNA中加入胰島素，推薦使用胰島素泵單獨輸注。
（3）如需在TNA中加入胰島素，以1 g葡萄糖:0.1 U胰島素的起始比例加入。
（4）推薦使用非PVC材質(zhì)（如乙烯-醋酸乙烯共聚物）的三升袋。
住院患者營(yíng)養支持血糖控制目標為7.8～10 mmol/L［86］，因此血糖正�；颊卟恍璩Ｒ幯a充胰島素。胰島素可被玻璃、PVC和濾器吸附［87］，玻璃和塑料材質(zhì)的輸液容器對胰島素的吸附具有飽和性，模擬自然滴注接近尾聲時(shí)，吸附于容器內壁的胰島素游離而導致濃度突然增大，約為初始濃度的6.5倍［88］。 
 
胰島素加入TNA不利于血糖控制，研究表明TNA中添加胰島素與單獨輸注胰島素或使用長(cháng)效胰島素相比更易引起低血糖事件（P＜0.001）［89］。通過(guò)皮下途徑補充胰島素時(shí)，當TNA停止輸注后，容易導致低血糖；另一方面，如果TNA含有較高濃度胰島素，結束輸注時(shí)還會(huì )造成高血糖［90］。因此，建議單獨靜脈泵入胰島素控制血糖。
 
如需在TNA中加入胰島素，可按照1 g葡萄糖加0.1 U胰島素的起始比例加入腸外營(yíng)養液中并混合均勻［89］。此外，只有靜脈用胰島素注射液才能加入腸外營(yíng)養液中，而禁止加入預混胰島素與長(cháng)效胰島素。
 
PVC材質(zhì)輸液袋除了對胰島素等藥物吸附外，還會(huì )析出鄰苯二甲酸二（2-乙基己）酯［bis(2-ethylhexyl) phthalate，DEHP］［91］，推薦使用EVA材質(zhì)的輸液袋。
4.3
終端濾器
（1）推薦不含脂肪乳的TNA使用0.2 μm終端濾器。
（2）推薦含脂肪乳的TNA使用1.2～5 μm終端濾器。
如果不溶性微粒大于5～20 μm會(huì )堵塞肺毛細血管，導致肺栓塞［75］。目視僅能識別直徑大于50 μm的微粒。加入脂肪乳后，因遮蔽作用無(wú)法觀(guān)察到沉淀。因而，推薦輸注不含脂肪乳的TNA使用0.2 μm終端濾器；含脂肪乳的TNA使用1.2～5 μm終端濾器［27］。國內含脂肪乳的TNA使用1.2 μm孔徑的終端濾器。
 
北京協(xié)和醫院基本外科蔣朱明等［92］在1985年《中華外科雜志》發(fā)表的“終端過(guò)濾器用于長(cháng)時(shí)間胃腸外營(yíng)養的價(jià)值”一文中就指出終端濾器是為了除去細菌和不溶性微粒。  
 
另外，終端濾器還可用于仿制藥和原研藥的一致性評價(jià)。通過(guò)收集腸外營(yíng)養液中的微粒，經(jīng)掃描電鏡可半定量微粒數，比較不同配制條件和不同藥品的微粒數量。
4.4
滲透壓摩爾濃度
（1）推薦滲透壓摩爾濃度≤900 mOsm/L的TNA可通過(guò)外周靜脈輸注。
（2）推薦使用冰點(diǎn)滲透壓儀測定TNA的滲透壓摩爾濃度，或使用下列公式估算：［葡萄糖(g)×5+氨基酸(g)×10+20%脂肪乳(g)×(1.3～1.5)+電解質(zhì)(mmol)］/總體積(L)。
人體血液的滲透壓摩爾濃度為285～310 mOsm/kg，當輸液的滲透壓摩爾濃度偏低時(shí)，水分子進(jìn)入紅細胞內，嚴重時(shí)導致細胞膜破裂發(fā)生溶血，造成腎功能損傷；若輸液的滲透壓摩爾濃度偏高，細胞內失去水分子發(fā)生細胞皺縮，外周輸注時(shí)最常見(jiàn)的并發(fā)癥是血栓性靜脈炎，主要與TNA滲透壓摩爾濃度過(guò)高和輸注速度過(guò)快相關(guān)。因而推薦滲透壓摩爾濃度≤900 mOsm/L的TNA可通過(guò)外周靜脈輸注［49］，而＞900 mOsm/L則應通過(guò)中心靜脈輸注。有研究表明外周輸注速度＜100 mOsm/h時(shí)，可有效改善外周靜脈耐受度［92］。
人體血液的滲透壓摩爾濃度為285～310 mOsm/kg，當輸液的滲透壓摩爾濃度偏低時(shí)，水分子進(jìn)入紅細胞內，嚴重時(shí)導致細胞膜破裂發(fā)生溶血，造成腎功能損傷；若輸液的滲透壓摩爾濃度偏高，細胞內失去水分子發(fā)生細胞皺縮，外周輸注時(shí)最常見(jiàn)的并發(fā)癥是血栓性靜脈炎，主要與TNA滲透壓摩爾濃度過(guò)高和輸注速度過(guò)快相關(guān)。因而推薦滲透壓摩爾濃度≤900 mOsm/L的TNA可通過(guò)外周靜脈輸注［49］，而＞900 mOsm/L則應通過(guò)中心靜脈輸注。有研究表明外周輸注速度＜100 mOsm/h時(shí)，可有效改善外周靜脈耐受度［92］。
 
TNA的滲透壓摩爾濃度可使用冰點(diǎn)滲透壓儀測定（藥典通則0632），也可通過(guò)計算得出。計算方式為：將TNA處方中所有毫滲克分子累加，再除以總體積。由于TNA中含有多種組分，也可使用簡(jiǎn)便公式估算TNA滲透壓摩爾濃度。即［葡萄糖(g)×5+氨基酸(g) ×10+20%脂肪乳(g)×(1.3～1.5) +電解質(zhì)(mmol)］/總體積(L)［93］。雖然簡(jiǎn)便估算存在一定差異，但幾乎不會(huì )影響靜脈途徑選擇的判斷。此外，如TNA由無(wú)菌注射用水等低滲溶液配制而成，則應警惕低滲情況。
 
TNA的滲透壓摩爾濃度可使用冰點(diǎn)滲透壓儀測定（藥典通則0632），也可通過(guò)計算得出。計算方式為：將TNA處方中所有毫滲克分子累加，再除以總體積。由于TNA中含有多種組分，也可使用簡(jiǎn)便公式估算TNA滲透壓摩爾濃度。即［葡萄糖(g)×5+氨基酸(g) ×10+20%脂肪乳(g)×(1.3～1.5) +電解質(zhì)(mmol)］/總體積(L)［93］。雖然簡(jiǎn)便估算存在一定差異，但幾乎不會(huì )影響靜脈途徑選擇的判斷。此外，如TNA由無(wú)菌注射用水等低滲溶液配制而成，則應警惕低滲情況。
4.5
TNA的保存時(shí)間
（1）添加了維生素與微量元素的TNA應在24 h內輸注完畢。
（2）不含維生素與微量元素的TNA在室溫下可保存30 h，2～8 ℃下可保存7 d。
影響TNA保存期限的兩個(gè)重要因素是腸外營(yíng)養液的化學(xué)穩定性以及無(wú)菌狀態(tài)�；瘜W(xué)穩定性通常要求藥品的含量與標示量差異在≤10%的范圍內［94］。盡管實(shí)踐中很少有針對腸外營(yíng)養液進(jìn)行的特異的無(wú)菌測試，但通�？梢詤⒖糢SP相關(guān)推薦，即：室溫下≤30 h，2～8 ℃下≤7 d。使用前應再次對TNA進(jìn)行目視檢查。
5.其他異物污染
（1）推薦制定質(zhì)量控制和質(zhì)量保證相關(guān)制度流程。
（2）推薦選擇塑料安瓿包裝的腸外營(yíng)養制劑以減少鋁污染。
（3）推薦選擇EVA材質(zhì)的輸液袋，避免PVC材質(zhì)析出DEHP。
（4）推薦選擇易折安瓿和側孔針頭以減少玻璃碎屑和膠塞落屑。
TNA配制過(guò)程中產(chǎn)生的污染主要來(lái)源有：環(huán)境中塵埃、纖維、浮游菌與熱原；操作過(guò)程中產(chǎn)生的玻璃屑、橡膠微粒、消毒劑殘留；配制用輸液器具帶入的顆粒；藥物配制過(guò)程中產(chǎn)生的不溶性微粒與大直徑脂肪微粒等。
 
腸外營(yíng)養液的鋁污染主要來(lái)源于玻璃安瓿包裝，在高溫滅菌時(shí)鋁從玻璃中析出，并且通常TNA中的鋁含量高于25 μg/L［95-96］，配制操作、容器和給藥裝置會(huì )使鋁濃度升高40%［97］，長(cháng)期鋁暴露可導致人體臟器官受損。FDA制定鋁限量標準為每日5 μg/kg，A.S.P.E.N認為每日攝入15～30 μg/kg是不安全的，當超過(guò)60 μg/kg則具有毒性［98］。一項長(cháng)達15年隨訪(fǎng)的研究表明，新生兒輸注鋁污染的TNA，在青春期時(shí)其腰椎和髖部骨量減少，并存在骨質(zhì)疏松和骨折的潛在風(fēng)險［99］。葡萄糖酸鈣使用聚乙烯包裝與玻璃安瓿包裝相比鋁濃度減少96%［96］。因此，推薦使用聚乙烯包裝的腸外營(yíng)養制劑以減少鋁污染。
 
DEHP也會(huì )污染TNA。研究發(fā)現PVC材質(zhì)輸液袋會(huì )析出增塑劑DEHP到TNA中，并且在輸注的患者血液中檢測到了DEHP［100］。
 此外，盡量選取易折斷安瓿可以避免因砂輪劃痕產(chǎn)生的玻璃微粒；選用側孔針頭，采取45°的穿刺角度可以有效減少膠塞穿刺產(chǎn)生的微粒；避免一次性注射器多次使用或多次穿刺。
 
6.質(zhì)量控制與質(zhì)量保證
6.1
質(zhì)量控制
（1）推薦開(kāi)展對TNA成品的質(zhì)量檢測工作。
（2）推薦至少進(jìn)行TNA成品檢查與目視檢查。
（3）推薦對于發(fā)生不良反應或出現不耐受等情況的TNA，進(jìn)行相關(guān)的質(zhì)量檢測。
 
應結合各醫療機構情況開(kāi)展對TNA配制后的成品質(zhì)量檢測工作。USP第797章中要求對配制后的TNA進(jìn)行常規目視檢查，確保穩定均勻、劑量準確；開(kāi)展相關(guān)的質(zhì)量檢測有助于持續提高TNA質(zhì)量安全，對于患者輸注后發(fā)生不良反應以及不耐受的TNA應進(jìn)行相關(guān)的質(zhì)量檢測。
 
成品檢查：按照標簽信息核對藥品名稱(chēng)、規格、劑量，確認TNA顏色均一、無(wú)可視顆粒，乳劑無(wú)破乳分層現象，確認TNA密封無(wú)漏液。
 
目視檢查：參照可見(jiàn)異物檢查法（藥典通則0904），在規定條件下目視可以觀(guān)測到直徑大于50 μm不溶性微粒［85］。TNA在加入脂肪乳前，需進(jìn)行目視檢查，不得有可見(jiàn)異物，觀(guān)察時(shí)間應長(cháng)于20 s。
 
粒徑分布：光散射法測定粒徑分布（藥典通則0982），測定前應使TNA分散體系成穩定狀態(tài)，保證供試品能夠均勻穩定地通過(guò)檢測窗口，藥典注射用乳劑質(zhì)量要求為1 μm以下的粒子數不得少于總粒子數的90%，不得有大于5 μm的粒子［85］。
 
不溶性微粒：參照不溶性微粒檢查法（藥典通則0903），包括光阻法和顯微計數法。光阻法測定結果通常100 ml以上的注射液，每1毫升中含10 μm及10 μm以上的微粒數不得超過(guò)25粒，含25 μm及以上的微粒數不得超過(guò)2粒［85］。
 
無(wú)菌檢查：檢查全過(guò)程嚴格執行無(wú)菌操作，選取硫乙醇酸鹽流體與胰酪大豆胨液體作為培養基，取樣量為單批次的2%或10個(gè)（取較少的），單一樣本接入培養基的最少量為10%但不少于20 ml（藥典通則1101）［85］。
 
熱原檢查：本法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內，在規定時(shí)間內，觀(guān)察家兔體溫升髙的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規定（藥典通則1142）［85］。
 
細菌內毒素檢查：利用鱟試劑來(lái)監測或量化革蘭陰性菌產(chǎn)生的細菌內毒素（藥典 通則1143）［85］。
 
重力分析法：ACD通常采用基于重量的方法混合腸外營(yíng)養制劑。ACD在TNA混合后，會(huì )對組分或最終混合物稱(chēng)重以判斷是否超出限度。因此，對于使用自動(dòng)配制設備的情況或安全范圍較窄的藥物（如氯化鉀和磷酸鹽等），推薦使用重力法進(jìn)行質(zhì)量控制［101］，保證加藥過(guò)程正確無(wú)誤。

6.2
質(zhì)量保證
（1）推薦制定有效的TNA處方審核、配制、無(wú)菌操作、成品檢查、配制環(huán)境監測等制度和流程，并嚴格遵照。
（2）推薦定期對操作人員進(jìn)行培訓、繼續教育與考核，確保操作人員能夠勝任TNA配制的相關(guān)工作。
（3）推薦開(kāi)展用藥監護、用藥教育、不良反應報告等臨床藥學(xué)實(shí)踐工作。（4）推薦運用質(zhì)量管理方法對TNA配制工作進(jìn)行持續改進(jìn)。
 
質(zhì)量保證指為滿(mǎn)足質(zhì)量要求，而在質(zhì)量體系中實(shí)施并根據需要進(jìn)行證實(shí)的全部有計劃和有系統的活動(dòng)。與質(zhì)量控制不同的是，質(zhì)量保證主要依靠制度與流程確保TNA配制得以正常運行，而質(zhì)量控制則是通過(guò)檢測手段證實(shí)TNA成品符合要求。因此，推薦制定有效的質(zhì)量保證流程，嚴格遵照執行并持續改進(jìn)。