滲透穩態(tài)

       在數百萬(wàn)年后，干燥的陸地上爬行的陸棲動(dòng)物，面臨著(zhù)截然相反的問(wèn)題，至少在水方面是這樣。液體守恒而非液體丟失是主要的關(guān)注點(diǎn)。陸地脊椎動(dòng)物不是丟棄它們現在不必要的壓力過(guò)濾器，而是重新設計它們的腎臟，將腎臟作為有效的分泌器官，并修改和擴增它們現有的系統以挽救濾液中的寶貴水分。
-RobertF. Pitts
       偉大的生理學(xué)家羅伯特·皮茨（Robert F. Pitts）描述了從海洋到陸地的生物進(jìn)化。海洋動(dòng)物通過(guò)各種機制以便能在高張力的海水（500-1000 mOsm / kg）中存活。鯊魚(yú)的體液是高張的，而從海豚從食品中吸收水分，同時(shí)通過(guò)復雜的多級網(wǎng)狀（譯者：葡萄狀）的腎臟產(chǎn)生高度濃縮的尿液。然而，對于我們這些陸地人來(lái)說(shuō)，在我們的咖啡店，瓶裝水和“健康保濕”理念的世界中，挑戰不僅僅是節約用水而且還有水的排出。
        水是人體中最大的成分，約占體重的50％-60％。將細胞隔開(kāi)的細胞膜和構成血管內成分的血管內皮細胞都是透水的。因此，細胞內空間構成最大的體腔，容納了約三分之二的體液，體內水平衡的變化主要影響細胞；水過(guò)量導致細胞腫脹，缺水導致細胞收縮。每1升水的變化，其中大約666ml影響細胞空間隙，而僅有約110ml是影響血管內的。
       雖然，當細胞外滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）改變時(shí)，細胞具有對細胞體積變化作出反應的先天能力，但機體主要是通過(guò)嚴格調節細胞外滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）來(lái)保護細胞。盡管攝入了大量的飲用水，而且有多種途徑可以排出水分，包括呼吸道和胃腸道，皮膚和腎臟，但體內水量仍然非常穩定。在這篇綜述中，我們探討了使我們的身體對各種外部影響作出反應的機制，微調尿液排泄的精確數量以符合身體的直接需要。
維持腦細胞大小
        隨著(zhù)大量的毛細血管通過(guò)蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)入實(shí)質(zhì)，大腦顯著(zhù)血管化。星形膠質(zhì)細胞，星形神經(jīng)細胞，包裹著(zhù)毛細血管，形成“血腦屏障”并控制許多重要的神經(jīng)功能。雖然以前認為（血腦屏障）是不可滲透的，星形膠質(zhì)細胞內水通道蛋白 (AQP) 的發(fā)現闡明了該屏障是有透水性的（圖1）。AQP4位于星形膠質(zhì)細胞的血管周?chē)推は�，并控制水流出和流入，以及調節鉀的穩態(tài)，神經(jīng)元興奮性，炎癥和神經(jīng)元信號。通過(guò)控制水從腦實(shí)質(zhì)到全身循環(huán)的流動(dòng)，AQP4調節腦的含水量和體積。通過(guò)控制水流入，AQP4在低滲性腦水腫引起的信號級聯(lián)中發(fā)揮作用。



                                         圖1 血腦屏障

        穿透性毛細血管通過(guò)蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)入實(shí)質(zhì)，并被星形膠質(zhì)細胞包裹，星形膠質(zhì)細胞除控制重要的神經(jīng)功能外，還形成血腦屏障。沿著(zhù)血管周隙和終足細胞膜的AQP4水通道賦予血腦屏障的透水性。AQP，水通道蛋白； CSF，腦脊液。
       因為細胞內含水量影響細胞內容物和細胞大小的濃度，所以滲透壓的變化會(huì )擾亂協(xié)調細胞功能的復雜信號網(wǎng)絡(luò )。鑒于腦功能的復雜性，神經(jīng)元離子組成和大小，即便是微小變化也會(huì )對神經(jīng)元信號的處理和傳遞產(chǎn)生深遠的影響。因此，大腦已經(jīng)形成了復雜的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）調節機制，以抵御血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的變化。在滲透性挑戰（原文：osmolar challenges）的幾分鐘內，腦細胞的反應要么是無(wú)機滲透物的丟失，要么是積累（或增加），細胞大小就會(huì )恢復正常。在低張性的情況下，如圖2所示，細胞的快速膨脹激活靜止的細胞膜通道，并立刻引起的Cl -，K +和隨之而來(lái)的水分流失，這一過(guò)程被稱(chēng)為調節性的體積減少。在隨后的24小時(shí)內，細胞進(jìn)一步丟失有機溶質(zhì)，例如肌醇，和氨基酸，例如谷氨酰胺，谷氨酸和�；撬�。隨著(zhù)高滲性誘導的細胞收縮，腦細胞的反應是立即吸收周?chē)腘a +，K +和Cl -，糾正細胞體積的過(guò)程稱(chēng)為調節性的體積增加。隨著(zhù)更長(cháng)時(shí)間的暴露，細胞內的有機溶質(zhì)濃度會(huì )升高，以代替高水平的離子。



                                          圖2

       細胞通過(guò)激活膜載體蛋白和通道調節其細胞體積以應對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的變化。在該圖中，正常細胞受高滲（左）或低滲（右）環(huán)境的攻擊。在高滲應激的情況下，細胞隨著(zhù)水的流出而收縮，然后神經(jīng)元通過(guò)快速集聚Na +，K +和Cl -離子做出反應，之后細胞內產(chǎn)生有機溶質(zhì)。然后，細胞內溶質(zhì)含量的增加會(huì )促進(jìn)水的吸收，使得細胞膜的濃度恢復正常，從而恢復細胞大小。低滲誘發(fā)的腫脹，激活K +和Cl -通道，以及K.+-Cl -協(xié)同轉運蛋白，導致溶質(zhì)和隨之而來(lái)的水的丟失，從而恢復細胞體積。
       盡管存在這些重要的細胞保護機制，但血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的改變可能會(huì )有災難性的后果。低滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的典型神經(jīng)系統癥狀，包括頭痛，惡心，嘔吐，如果嚴重，癲癇發(fā)作，通常被認為發(fā)生在125 mEq / L（mmol/L）的血清鈉，雖然具有廣泛的敏感性, 并很大程度上受到滲透變化速度的影響。再輕微的血漿滲透性變化也與神經(jīng)癥狀有關(guān),，包括步態(tài)不穩定，記憶障礙和認知能力下降。某些人群對血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的變化具有高度敏感性。兒童被認為患有低滲性腦病的風(fēng)險增加，可能是與成人相比，其腦顱內容量相對較大的緣故。相反，由于大腦從60歲開(kāi)始萎縮，老年人可能因急性低鈉血癥而患嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險較低。除年齡外，性別也被認為是神經(jīng)系統敏感性的重要決定因素。絕大多數報道的術(shù)后低鈉血癥引起致命性結果的病例發(fā)生在女性，包括產(chǎn)后和絕經(jīng)后婦女。
       與低滲透性引起的腦腫脹不同，大腦在高滲條件下會(huì )縮小。當嚴重高滲狀態(tài)時(shí)，保護性的強烈口渴反射可能消失，取而代之的是嗜睡，意識模糊和肌肉無(wú)力。如果足夠嚴重，萎縮的大腦將會(huì )被從顱骨中拉開(kāi)，撕裂豐富的毛細血管叢，并引起蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦出血和死亡。成人文獻報道的血清鈉含量最高為255 mEq / L（mmol/L），這是飲用咸水作為驅魔儀式的一部分所導致的致命性后果。據推測，由于將食鹽作為常見(jiàn)的止吐劑使用，無(wú)論是意外還是自愿地攝入致命的鹽，以及偶然的醫源性給藥，都有報道。海水淹溺也會(huì )引起嚴重的高鈉血癥�？傊�，盡管細胞的自身（調節）機制保護著(zhù)細胞體積，但細胞仍然存在水平衡被破壞的風(fēng)險; 因此，預防血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的顯著(zhù)變化對于生存而言至關(guān)重要。
感知機體濃度的變化：滲透壓感受器
        機體監測血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的能力是維持水穩態(tài)的基礎。正如Sharif-Naeini等人所述，已經(jīng)在闡明“滲透壓感受器”的機制方面取得了很大進(jìn)展。特殊的神經(jīng)元位于大腦的幾個(gè)部位，包括（血管脈叢終端器官OVLT）和視上核，以及下丘腦的室旁核，都能夠感測血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）變化，并作出復雜的神經(jīng)元命令。來(lái)自大鼠下丘腦視上核的電生理記錄表明，缺水時(shí)，細胞去極化的發(fā)生率增加，而補充液體后（發(fā)生率）降低。最近的研究表明，高滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）通過(guò)激活非選擇性鈣陽(yáng)離子通道引起滲透壓感受器膜的去極化是與細胞脫水相關(guān)的特定細胞內溶質(zhì)的變化，還是與細胞膜收縮相關(guān)的機械效應，誰(shuí)是準確的刺激，仍然有些未能解決。瞬時(shí)受體電位香草酸（TRPV）陽(yáng)離子通道家族作為一種可能“機械 - 拉伸”受體，有力地支持了滲透壓監測是一種機械過(guò)程的概念（圖3），并且其多態(tài)性都與低鈉血癥有關(guān)。OVLT神經(jīng)元的收縮，無(wú)論是因為脫水或負性吸引力，都是通過(guò)TRPV1 來(lái)刺激細胞而活化的。細胞體積在神經(jīng)元活化中的重要性，可以解釋為什么穿過(guò)細胞膜的無(wú)效滲透物質(zhì)，例如尿素和葡萄糖（在胰島素存在下）不會(huì )激活滲透壓感受器。滲透壓感受器，可能是因為它在協(xié)調保水途徑中的作用，會(huì )減輕調節性體積減少的效應，由此保持高滲性引起的自身收縮，由于持續存在的刺激口渴和加壓素釋放直至血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）得到糾正。在接下來(lái)的部分中，我們將討論滲透壓感受器如何調節口渴和加壓素（同義稱(chēng)為抗利尿激素）的釋放。



                                                             圖3


        OVLT細胞核和SON的滲透性感受功能分別控制口渴和加壓素的釋放。為了應對高滲性誘導的細胞收縮，特殊的機械拉伸TRPV陽(yáng)離子通道被激活，允許正電荷的流入和隨后的細胞去極化，激發(fā)刺激口渴中樞的動(dòng)作電位和加壓素釋放。相反，低滲性細胞腫脹使這些通道失活，導致細胞超極化，抑制口渴和加壓素釋放。雖然TRPV渠道的確切作用仍在研究中，但它的存在對于這一機制至關(guān)重要。OVLT，organum vasculosum laminae terminalis血管脈叢終端器官; SON，視上核; TRPV，瞬時(shí)受體電位香草素。
口渴
        口渴的感覺(jué)是驅動(dòng)飲水的復雜的生理體驗。神經(jīng)影像學(xué)研究已經(jīng)明確了口渴的解剖學(xué)起源，在第三腦室的前壁，前扣帶回，海馬旁回，腦島和小腦中具有高滲性刺激活性。這些大腦區域也與復雜的功能相關(guān)聯(lián)，包括情緒行為和思想，或許這可以解釋為什么除了生理基礎之外，口渴的感知與社會(huì )和行為的關(guān)系如此緊密相關(guān)。
        高滲性是一種可重復的口渴刺激。對于口渴，傳統上認為它的滲透閾值比血管加壓素釋放閾值高約5 mOsm / kg，也有些人提出類(lèi)似的調定點(diǎn)。高于口渴閾值，促使血管加壓素去滴定尿液的排出，而無(wú)需頻繁地飲水。隨著(zhù)滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的增加，OVLT滲透壓感受器通過(guò)幾個(gè)位于中間位置的丘腦核繼續刺激島葉和扣帶皮質(zhì)，刺激增加口渴的感覺(jué)。飲水后，口渴的感覺(jué)幾乎立即熄滅，表明水對舌頭和頰膜的直接滿(mǎn)足作用以及對液體攝入的認知意識可能是解決口渴的一種方案。此外，最近，發(fā)現位于胃腸道和門(mén)靜脈系統內的外周滲透壓感受器，提示了一種直接感知胃水吸收的局部機制。支配肝臟的胸神經(jīng)節內的TRPV陽(yáng)性神經(jīng)元監測局部滲透壓的變化，并可刺激多種生理反應，包括調節血壓，代謝和水的穩態(tài)。這些外周滲透壓感受器是否可能導致肝硬化患者常見(jiàn)的滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）障礙仍然未知。
       除滲透刺激外，還有重要的非滲透性的口渴刺激。出血的血流動(dòng)力學(xué)是可以明顯出現這種情況的。在戰場(chǎng)上的口渴是周所皆知的，出血的士兵要求喝水。在動(dòng)物模型中，出血強烈刺激飲水的訴求，飲用鹽水比普通水更容易熄滅渴感。當血管緊張素II注射入大腦敏感區，或全身注射成為增加水的攝入量的有力刺激，是因為腎素-血管緊張素軸的激活，為口渴與體液量異常之間的關(guān)聯(lián)提供機械（機制上）的解釋�？诳适浅溲孕呐K衰竭常見(jiàn)的主訴，并經(jīng)常困擾著(zhù)透析患者，并可能導致低鈉血癥在這些人群中的很常見(jiàn)。盡管理論上具有吸引力，腎素 - 血管緊張素軸的藥理學(xué)阻斷似乎不會(huì )減少口渴。除了液體紊亂之外，精神疾病患者也經(jīng)常遇到口渴，高達25％的精神分裂癥住院患者報告了這種情況。雖然這可能部分歸因于精神藥物的強迫行為或抗膽堿能副作用，但研究表明，精神疾病患者口渴感覺(jué)改變，滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）閾值較低。
血管加壓素
        血管加壓素是一種有效的內源肽，影響多種生物功能,包括水平衡調節、血壓調節、血小板功能調節和熱調節。它在下丘腦后腦室和視上核的巨細胞體中合成為激素原，并通過(guò)與神經(jīng)垂體的載體蛋白結合，沿著(zhù)視上垂體束運輸到垂體后葉的大細胞神經(jīng)元的軸突末端。合成和儲存大約需要2小時(shí)，t 1/2為20-30分鐘，通過(guò)肝臟和腎臟中的加壓素酶代謝。血管加壓素作用于V 1，V 2，V 3和催產(chǎn)素型受體。V 1受體位于血管系統，子宮肌層和血小板上。V 3受體主要存在于垂體中。V 2受體沿遠端小管和集合管分布。
        對血管加壓素釋放最敏感的刺激是血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的增高。禁食時(shí)，正常的加壓素濃度為0.5-5 pg / ml，血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的微小增加，往往在機體總水量的<2％范圍內，刺激滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）受體以釋放血管加壓素，血清濃度迅速增加3倍。垂體中存儲的加壓素，保證可以進(jìn)行快速有效的水調節。當水被保留，并且血漿滲透壓恢復正常時(shí)，加壓素釋放的刺激被消除。
        此外，還有非滲透性刺激，包括NE，多巴胺，疼痛，缺氧和酸中毒，最重要的是，循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)。心血管塌陷與大量的加壓素釋放有關(guān)，其濃度比正常值高100倍，可能是因為增加收縮壓比控制抗利尿作用需要更高的加壓素濃度。如此高的濃度會(huì )迅速耗盡垂體后葉儲存的加壓素，并且考慮到加壓素產(chǎn)生是需要時(shí)間的，血管加壓素耗盡被認為是導致休克的生理學(xué)機制。體液量的細微變化改變了加壓素釋放對滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）的反應能力。出血或輸血的狗的早期生理實(shí)驗表明，循環(huán)血容量改變了血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）和血管加壓素之間的關(guān)系。對于任何給定的血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），出血與較高的血管加壓素濃度相關(guān)，而輸血與較低的血管加壓素濃度相關(guān)。在這些實(shí)驗中，出血和輸血與左心房壓力的變化有關(guān)，但與血壓無(wú)關(guān)。
       雖然無(wú)數術(shù)語(yǔ)，如血管內容量，有效動(dòng)脈容積或循環(huán)量，已被用于描述重要器官的有效灌注的體液成分，這些術(shù)語(yǔ)暗示血管腔易于測量，但這在實(shí)驗室中很難實(shí)現，而在床邊是不可能的。此外，因為水和鈉可自由地通過(guò)血管內皮，所以血管內和間質(zhì)隔室間自由地和動(dòng)態(tài)地連通，進(jìn)一步限制了單獨的，可量化的血管內空間的想法。相反，由于位于心臟中的壓力感受器和頸內動(dòng)脈中的頸動(dòng)脈和受體是體液量的傳感器，我們贊成簡(jiǎn)單的術(shù)語(yǔ)張力性容積。動(dòng)脈壓力感受器，通過(guò)顱神經(jīng)IX和X，與下丘腦相通，可以改變血管加壓素的釋放。在真正的容量消耗（例如，腹瀉或嘔吐）或容量超負荷（例如，心力衰竭和肝硬化）的情況下，二者都放大了對加壓素的敏感性，使得對于任何給定的血漿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓），尿滲透壓（摩爾濃度滲透壓，摩爾滲透壓）變得更大。
       總之，滲透感受器受到滲透和非滲透刺激的刺激，以引發(fā)口渴和釋放血管加壓素以維持水平衡。