滴眼液的質(zhì)控要點(diǎn)

眼用制劑是直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無(wú)菌制劑�？煞譃檠塾靡后w制劑（滴眼劑、洗眼劑、眼內注射溶液等）、眼用半固體制劑（眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑等）、眼用固體制劑（眼膜劑、眼丸劑、眼內插入劑等）。眼用液體制劑也可以固態(tài)形式包裝，另備溶劑，在臨用前配成溶液或混懸液。

由于眼睛的敏感性和結構的特殊性，眼用制劑雖然是外用制劑，但它的安全性、質(zhì)量可控性一直為人們所關(guān)注。目前，各國對眼用制劑的質(zhì)量要求基本等同于注射劑的質(zhì)量要求。

滴眼液是無(wú)菌制劑，由于滴眼液包裝材料的限制，一般多采用非終端滅菌的生產(chǎn)工藝。單劑量的滴眼液一般選擇采用吹灌封一體的生產(chǎn)工藝。滴眼液的工藝研究應參考相關(guān)滅菌/無(wú)菌工藝指導原則來(lái)確定生產(chǎn)工藝關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數，應根據生產(chǎn)工藝進(jìn)行管路、濾芯、密封件等直接接觸藥液器件的相容性研究，還需要關(guān)注生產(chǎn)環(huán)境。申報資料中應提供詳細的工藝驗證資料，包括無(wú)菌驗證資料（除菌過(guò)濾系統驗證、無(wú)菌工藝模擬試驗驗證、包裝系統密封性驗證、直接接觸藥品的內包材的滅菌方法及滅菌驗證資料、保持時(shí)間驗證），此外，還應對生產(chǎn)環(huán)境的控制情況進(jìn)行說(shuō)明，以證明藥品的生產(chǎn)過(guò)程達到無(wú)菌生產(chǎn)要求，確證藥品安全性和質(zhì)量可控性。

滴眼液的裝量應與參比制劑保持一致，處方中輔料種類(lèi)和用量通常應與參比制劑一致（95%～105%），pH調節劑和滲透壓調節劑可與參比制劑不同，但需標注并闡述理由，以證明不影響產(chǎn)品的質(zhì)量屬性、安全性和有效性（此種情況需進(jìn)行相應的非臨床試驗或臨床試驗）。

供角膜等外傷治療或手術(shù)用的滴眼液，要求絕對無(wú)菌，并使用單劑量包裝，此類(lèi)滴眼液不得加入抑菌劑。多劑量滴眼液一般應加適當抑菌劑，處方的抑菌效力應符合中國藥典抑菌效力檢查法的規定，并確保其可保障產(chǎn)品整個(gè)生命用期及使用期的質(zhì)量要求。

滴眼液的質(zhì)量屬性包括以下項目：性狀、鑒別、溶液澄清度與顏色、滲透壓摩爾濃度、pH、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、裝量/最低裝量、有關(guān)物質(zhì)、對映異構體、抑菌劑含量、抑菌效力、黏度、相對密度、緩沖容量、含量、無(wú)菌、滴出量、失水率、滅菌過(guò)程中的環(huán)氧乙烷殘留、包材相容性及元素雜質(zhì)。

pH：為保證藥物的穩定性和減少刺激性，一般滴眼液的pH值應控制在6.0～8.0范圍內。pH小于5.0或大于9.0會(huì )有明顯的刺激性，增加淚液分泌，導致藥物迅速流失，甚至損傷角膜。

滲透壓：眼球能適應的滲透壓范圍相當于濃度0.6%～1.5%的氯化鈉溶液，略高于注射液，正常人體血液的滲透壓摩爾濃度范圍為285～310mOsmol/kg。由于淚液有稀釋和緩沖作用，最好將滴眼液的滲透壓調節至等滲或偏高滲。一般滴眼液的滲透壓摩爾濃度比控制在0.9～1.1。

黏度：增加滴眼液的黏度，可延長(cháng)藥液與結膜、角膜接觸的時(shí)間，從而影響藥品的療效和安全性，還可減少對眼部的刺激性。滴眼液適宜的黏度范圍在4.0～5.0cPa.s之間。

緩沖容量：定量的表示緩沖溶液緩沖能力的大小 ，也即單位體積緩沖溶液的pH改變1時(shí)，所需加入1元強酸或一元強堿的物質(zhì)的量（單位為mol/L）。

可見(jiàn)異物：滴眼液的可見(jiàn)異物要求略低于注射液。一般玻璃容器裝的滴眼液按注射液的可見(jiàn)異物檢查方法檢查；塑料容器包裝的滴眼液，應在3000lx的照度下，目視應澄明，不得有金屬屑、玻璃屑、較大纖維或其他不溶性異物�？梢�(jiàn)異物是日常檢驗中發(fā)現的不合格率最多的檢驗項目，也是眼用制劑質(zhì)量控制的難點(diǎn)。最常出現的是由于滅菌不徹底導致藥液在儲運過(guò)程中產(chǎn)生肉眼可見(jiàn)的霉點(diǎn)及菌落或渾濁，也有處方不合理的因素導致產(chǎn)品在放置過(guò)程中逐漸析出沉淀物。

不溶性微粒：參照中國藥典2020年版四部通則0903顯微計數法檢查，限度寬于注射液，可依據參比制劑制訂。

抑菌劑：大多數滴眼液為多劑量包裝，在使用過(guò)程中受到環(huán)境、保存條件、操作者等因素的影響，出現微生物污染風(fēng)險極高。研究表明，滴眼液使用過(guò)程中發(fā)生瓶口污染率較高，而瓶?jì)任廴韭瘦^低，且瓶口感染微生物主要為革蘭陽(yáng)性球菌，瓶?jì)任廴疚⑸镏饕獮檎婢�。因此，需要添加適量、有效的抑菌劑，預防使用過(guò)程中的微生物污染，但長(cháng)期應用含防腐劑的滴眼液也會(huì )對眼表造成一定程度的損傷。同時(shí)，滴眼液的抑菌效力與其中抑菌劑的含量直接相關(guān)，抑菌劑含量的降低可能會(huì )導致抑菌效力的下降，從而增加微生物污染的可能性。中國藥典2020年版四部規定“應盡量選安全風(fēng)險小的抑菌劑，產(chǎn)品標簽應標明抑菌劑的種類(lèi)和數量”。

滴出量：滴眼液局部治療作用主要是通過(guò)角膜吸收，進(jìn)入房水而發(fā)揮療效；人正常結膜囊容量?jì)H10μl，一般一滴滴眼液的容積為40μl，大部分藥液被淚液沖刷或者經(jīng)鼻腔黏膜吸收至全身，引發(fā)不良反應。因此，滴眼液的臨床使用應完全參照說(shuō)明書(shū)中的使用要求，同時(shí)，滴出量應與參比制劑保持一致。參比制劑的滴出量是我們選擇滴眼劑瓶的重要參考依據。

失水率：對于半滲透性容器包裝的滴眼液，相對于大輸液軟袋，口服液瓶等，滴眼液瓶體積最小，失水率問(wèn)題尤為突出，是考察包材質(zhì)量屬性的重要參數。依據《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術(shù)指導原則》，對于采用半滲透性容器包裝的制劑，應將制劑樣品放置在下表所列的低相對濕度條件下，評估其潛在的失水性，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán)境中。在選擇包材時(shí)，應使自制樣品與參比制劑的失水率保持一致。包材選擇時(shí)，還應全方面考察對主成份及輔料的吸附、氧氣的滲入、揮發(fā)性藥物的透出、相容性研究。

環(huán)氧乙烷殘留：無(wú)菌供應的藥品包裝材料常用環(huán)氧乙烷進(jìn)行滅菌，滅菌后的環(huán)氧乙烷殘留量是藥包材必檢的一個(gè)項目。對內包裝材料的滅菌工藝應進(jìn)行充分的確認及驗證，也需要對輻照量、環(huán)氧乙烷滅菌后的有害殘留進(jìn)行研究和評價(jià)。此外，直接接觸藥品的包裝材料、設備和其他物品的清洗、干燥、滅菌到使用時(shí)間間隔應有規定。

穩定性研究：滴眼液穩定性研究的目的是通過(guò)設計試驗獲得滴眼液的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素的影響下隨時(shí)間變化的規律。針對滴眼液一般采用半滲透性包裝材料和多劑量滴眼液多次使用的特性，應在溫度40℃±2℃、相對濕度25%±5%的條件進(jìn)行加速試驗；在溫度25℃土2℃、相對濕度40%±5%，或30℃±2℃、相對濕度35%±5%的條件進(jìn)行長(cháng)期試驗；考慮到包材相容性，放樣方式以倒放或平放為宜。根據中國藥典的要求，眼用制劑在啟用后最多可使用4周，故應進(jìn)行滴眼液的使用中穩定性研究。根據藥品開(kāi)啟后的穩定性研究結果確定滴眼液在啟用后的最長(cháng)使用時(shí)間，并將結果寫(xiě)入說(shuō)明書(shū)，更好的指導滴眼液的臨床使用。

對低溫下可能不穩定或易發(fā)生相分離的滴眼液，應進(jìn)行低溫試驗或凍融試驗。WHO 于2018年更新《原料藥及藥品的穩定性測試》要求藥物使用中穩定性需要盡可能的模擬實(shí)際使用的過(guò)程，進(jìn)行藥品使用期間物理、化學(xué)、微生物特性等項目的檢測。試驗至少要2批中試規模樣品，并建議其中至少1批在長(cháng)期穩定性試驗的貨架期末進(jìn)行試驗。如無(wú)法獲得這個(gè)數據，則需要在申報注冊的最后一個(gè)穩定性時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行使用中穩定性試驗。

參考文獻：

1.《溶液型滴眼劑仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》

2.中國藥典2020年版四部通則0105眼用制劑